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酰化反应原理与实例解析

发布时间:2022-01-21 10:56:40   作者:爱游戏手游平台官网   来源:爱游戏平台注册

  第四章 酰化技术 本 章 教 学 设 计 工作任务 通过本章的学习及本课程实训,完成以下三个方面的工作任务: 1.围绕典型产品的生产过程,完成以羧酸、羧酸酯为酰化剂制备酰胺类产品; 2.围绕典型药品生产过程,完成以酸酐、酰氯为酰化剂生产酰胺类产品; 3.围绕典型药物的生产过程,完成用羧酸法、酯交换法、酸酐法、酰氯法生产酯类产品。 学习目标 1.掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其 N-酰化、酯 化中的应用; 2.掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法; 3.掌握生产中操作及注意事项; 4.掌握 Friedel-Crafts 酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用,在生产 中的应用及注意事项;? 5.理解 Hoesch 反应、Gattermann 反应、Vilsmeier 反应的用途、适用条件及在药物合成 中的应用; 6.掌握活性亚甲基化合物α 位 C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用; 7.了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 学时安排 课堂教学 10 学时 现场教学 6 学时 实训项目 项目一:对氯苯甲酰苯甲酸的制备 项目二:扑热息痛的制备 项目三:草酸二乙酯的制备 学习目标 ? ? ? ? 掌握羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其 N-酰化中的应用; 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 第四章 一、酰化反应 1. 概念 酰化技术 第一节 概述 酰化反应: 是指有机物分子中与氧、 氮、 碳、 硫等原子相连的氢被酰基取代的反应。 酰基 是 指从含氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团。 2. 反应通式 O R C Z SH O R C S H Z (式中 RCOZ 为酰化剂,Z 代表 X,OCOR,OH,ORˊ,NHR″等;SH 为被酰化物,S 代表 RˊO 、R″NH、Ar 等。 )OH,ORˊ,NHR″等;SH 为被酰化物,S 代表 R 二、常用酰化剂及其活性 ★1.常用酰化剂:羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯等酰化剂的活性规律:当酰化剂(RCOZ) 中 R 基相同时,其酰化能力随 Z—的离去能力增大而增加(即酰化剂的酰化能力随离去 基团的稳定性增加而增大)★常用酰化试剂的酰化能力强弱顺序:酰氯 酸酐 羧酸 酯 羧酸 酰胺 三、酰化反应在化学制药中的应用 永久性酰化 制备含有某些官能团的药物 保护性酰化 第二节 一、羧酸酰化剂 1.反应过程 N-酰化 常用酰化剂:羧酸酰化剂、羧酸酯酰化剂、酸酐酰化剂和酰氯酰化剂 O R C L RRNH O R C L HNRR _ HL O R C NRR ★2.适用对象 羧酸是弱的酰化试剂,一般适用于酰化活性较强的胺类。 3.反应条件及催化剂 (1)反应条件 酸过量 为了加速反应,并使反应向生成酰胺的方向移动,必须使反应物之一过量,通常是 酸过量。 脱水 可用以下方法脱水 高温熔融脱水酰化法 适用于稳定铵盐的脱水, 例如苯甲酸和苯胺加热到 225℃进行脱水, 可制得 N-苯甲酰苯胺。 反应精馏脱水法 主要用于乙酸与芳胺的 N-酰化,例如,将乙酸和苯胺加热至沸腾,用 蒸馏法先蒸出含水乙酸,然后减压蒸出多余的乙酸,即可得 N-乙酰苯 胺。 溶剂共沸脱水法 主要用于甲酸(沸点 100.8℃)与芳胺的 N-酰化反应。 (以上方法大多在较高温度下进行,因此,不适合热敏性酸或胺) (2)催化剂 强酸作催化剂 适用于活性较强的胺类的酰化 缩合剂作催化剂 适用于活性弱的胺类、热敏性的酸或胺类 常用的此类缩合剂有 ★DCC(Dicyclohexylcarbodiimide,二环己基碳二亚胺) DIC(Diisopropyl Carbodiimide,二异丙基碳二亚胺)等。 DCC 是一个良好的脱水剂,以 DCC 作脱水剂用羧酸直接酰化,条件温和,收率高, 在复杂结构的酰胺、半合成抗生素及多肽的合成中有较多的应用。 CH2OCONHCH2 COOH HO CH2CHCOOC 2 H5 DCC/HTF NH2 HO CH2CHCOOC 2 H5 NHCOCH2 NHCOOCH2 (83%) r.t. Ph3C NHCH O C OH S HN CH3 CH3 DCC Ph3C NH S N O (27) CH3 CH3 (67%) COOCH2Ph COOCH2Ph NH2 O N S Me Me COOH RCOOH DCC RCONH O N S r.t. CH3 CH3 COOH 二、羧酸酯酰化剂 反应过程 O R C OR RNH2 O R C OR HNH2R OH R C OR 碱 NHR O R C O R NH2R RCONHR RO 1.反应物活性 (1)对于羧酸酯(RCOORˊ) 位阻 若酰基中 R 空间位阻大,则活性小 电性 有吸电子取代基则活性高,易酰化。 离去基团的稳定性 离去基团越稳定,则活性越高 (2)对于胺类 胺的碱性 碱性越强,活性越高, 空间位阻 空间位阻越小,活性越高 (3)羧酸二酯与二胺类化合物,如果反应后能得到稳定的六元环,则反应易发生。 如哌拉西林等青霉素药物中间体乙基-2, 3-哌嗪二酮 (6 ) 催眠药 (Phenobarbital,7) 等的合成。 O C2H5NHCH2CH2NH2 (COOC2H5)2 EtOH 50 O NH 2C2H5OH C2H5 N (6 ) C2H5 C(COOC2H5)2 Ph O H2N C NH2 1) EtONa 2)HCl O C2H5 Ph (7) C H C N O C N H O 2.催化剂 (1)强碱作催化剂 由于酯的活性较弱因此在反应中常用碱作为催化剂脱掉质子,以增加 胺的亲核性。 用的碱性催化剂有醇钠或更强的碱,如 NaNH2、n-BuLi、LiAlH4、Na 等 (2)反应物胺作催化剂 过量的反应物胺也可起催化作用。 (3)催化剂的选择与反应物的活性有关 反应物活性越高,则可选用较弱的碱催化;反之, 则需用较强的碱催化。 (4)在此类酰化反应中还可加入 BBr3 来提高酰化的收率。 CH3COCH2COOC2H5 OH PhCH2NH2 EtONa/EtOH 0 CH3COCH2CONHCH2Ph OH COOCH3 S O N CH3 O H2N N 二甲苯 140 CONH S O N CH3 O (8) N ,2h NH2 Cl Na COOC2H5 COOC2H5 Cl CONH CONH Cl 120 3.活性酯 制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性,以促使其离去 CH3 CH3COO C CH2 NHR PhCH2COO C N R CH3 O C CH2 NHR O C N R ( 10) (9) O2N RCOO NO2 O2N O NO2 ( 11 ) ★4.生产实例(头孢噻肟酸的合成) N N H2N S OCH3 S N S + S CH2OCOCH3 COOH N CH3COCH3/H2O Et3N H2N N S C OCH3 C O H N O COOH S CH2OCOCH3 C C O H2N O 将7—ACA 、水、丙酮加入反应体系中,降温,加入三乙胺、活性酯,反应至7-ACA 基本消失后,加有机酸酸,有头孢噻肟酸沉淀生成。操作注意事项 (1)水和丙酮的配比 (2)三乙胺用量及滴加速度 (3)活性酯质量 (4)终点检测 (5)有机酸的种类及用量 (6)温度控制 流程框图 7-ACA 水 丙酮 降温 三乙胺 活性酯 酯化 终 点 检 测 产品(头孢噻肟酸) 过滤 结晶 有机酸 注: TLC检测终点 学习目标 ? ? ? ? 掌握酸酐酰化剂、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其 N-酰化中的应用; 掌握根据不同的被酰化物,正确选择酰化剂、反应条件的方法。 掌握生产中操作及注意事项 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 第二节 三、酸酐酰化剂 1.反应过程 N-酰化 (RCO)2O RRH( ArNH2 ) 酸或碱 RCONRR( RCONHAr ) RCOOH ★2.反应条件与催化剂 酸酐 用量 一般略高于理论量的 5~10% (不可逆) , 最常用的酸酐是乙酸酐, 通常在 20~90℃ 可顺利进行反应(活性高) 溶剂 不另加溶剂 被酰化的胺和酰化产物熔点不太高时 被酰化的胺和酰化产物熔点较高时 非水惰性有机溶剂 水 ★3.应用 被酰化的胺和酰化产物易溶于水(乙酰化速度比乙酸酐的水解速度快) 脂肪族酸酐主要用于较难酰化的胺类(酸酐酰化能力强) Ac2O CH3CH2NHCH2CH2 H2SO4 CH3CH2NCH2CH2 COCH3 环状的酸酐为酰化剂时,制得二酰亚胺类化合物(高温) O C O PhCH2CHCOOH C O NH2 Tol ,2h O C N CHCOOH C O CH2Ph (95%) 4.混合酸酐 ★特点 反应活性更强 应用范围更广 位阻大或离去基团离去能力强 制备 混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得 ★5.生产实例 (1)头孢拉定的生产 头孢拉定的合成是以双氢苯甘氨酸(DHPC)为原料,成盐后经两次缩合制成混酐,再与 7-ADCA 进行酰化反应,而后经水解、中和、结晶和精制等过程制得的。 反应过程 (2)对硝基―α ―乙酰氨基苯乙酮(氯霉素中间体)的制备 反应过程 O O2N CCH2 NH2·HCl + CH3COONa + (CH3CO)2O O O2N 操作过程 向乙酰化反应罐中加入母液 加入乙酸酐,搅拌均匀后,先慢后快地加入 38%~40%的乙酸钠溶液。 反应,测定反应终点 终点到达后,冷却 析出晶体,过滤、洗涤 甩干称重交缩合岗位 CCH2 NHCOCH3 + 2CH3COOH + NaCl 滤液回收乙酸钠 终点测定 取少量反应液,过滤,往滤液中加入碳酸氢钠溶液中和至碱性,在 40℃左右加热后放置 15min, 滤液澄清不显红色示终点到达, 若滤液显红色或混浊, 应适当补加乙酸酐和乙酸钠溶液, 继续反应。 ★反应条件及影响因素 PH 值 PH 过低,在酸的影响下反应物会进一步环合,PH 过高,不仅游离的氨基酮会发生双分子 缩合,而且乙酰化物也会发生双分子缩合。 加料次序和加乙酸钠的速度 四、酰氯酰化剂 酰氯性质活泼,很容易与胺反应生成酰胺反应为不可逆) 反应过程 RCOCl RNH 2(ArNH2) RCONHR (RCONHAr) HCl 1. 反应条件 (1)加入碱性试剂以中和生成的氯化氢(防止氯化氢与胺反应成铵盐) 中和生成的氯化氢可采用三种形式 使用过量的胺反应 加入有机碱(同时起到催化作用) 加入无机碱 (2)反应采用的溶剂常常根据所用的酰化试剂而定 对于高级的脂肪酰氯 由于其亲水性差,而且容易分解,应在无水有机溶剂如氯仿、乙酸、苯、甲苯、、二 氯乙烷以及吡啶等中进行。吡啶既可做溶剂,又可中和氯化氢,还能促进反应,但由于其毒性 大,在工业上应尽量避免使用。 对于乙酰氯等低级的脂肪酰氯 由于其反应速度快,反应可以在水中进行。为了减少酰氯水解的副反应,常在滴加酰氯的 同时,不断滴加氢氧化钠溶液、碳酸钠溶液或固体碳酸钠,始终控制反应体系的 pH 值在 7~8 左右 对于芳酰氯 芳酰氯的活性比低级的脂肪酰氯稍差,反应温度需要高一些,但一般不易水解,可以在强 碱性水介质中进行反应。 ★2.应用 活性低的氨基的酰化 位阻大的胺以及热敏性物质的酰化 3.生产实例 在干燥的反应器中加入 DMA、羟基-EPCP,溶解后冷却,向其中加入 7-ATCA 的 DMA 溶液,反应得头孢哌酮酸。 向上述反应液中加入碳酸氢钠,缓慢升温反应。加盐酸调 PH 值,结晶得头孢哌酮钠。 ★4.生产操作控制方案 进料流量控制方案 FRC 反应物A FRC 反应物B 反应温度与夹套温度串接控制方案 物料 TRC 冷却剂 TRC 冷却剂 反应温度与冷却剂流量串接控制方案 物料 TRC 冷却剂 FR C 冷 却剂 改变冷却剂控制温度方案 物料 TRC 冷却剂 冷却剂 学习目标 ?掌握 Friedel-Crafts 酰化反应的基本原理、影响因素以及在药物合成中的应用; ?理解 Hoesch 反应、Gattermann 反应、Vilsmeier 反应的用途、适用条件及在药物合成中的 应用; ?掌握活性亚甲基化合物α 位 C-酰化的原理、使用条件及在药物合成中的应用。 ?掌握主要反应在生产中的应用及注意事项? ? ? 一、芳烃的碳酰化 1.Friedel-Crafts 酰化反应 (1)基本原理 ★Friedel-Crafts 酰化反应 在三氯化铝或其他 Lewis 酸(或质子酸)催化下,酰化剂与 芳烃发生芳环上的亲电取代,生成芳酮的反应。 (RCO)2O AlCl3 RCOCl O RCOOAlCl2 O R C O AlCl4 RCOCl AlCl3 R C AlCl4 AlCl4 O C AlCl3 R HCl O R C AlCl4 C H R ★注意事项 ①反应生成的酮和 AlCl3 以络合物的形式存在, AlCl3 必须过量。酸酐酰化剂常用反应物 摩尔数 2 倍以上的 AlCl3 催化;酰氯酰化剂常用反应物摩尔数 1 倍以上的 AlCl3 催化。 ②反应结束后,产物需经稀酸处理溶解铝盐,才能得到游离的酮。 ★(2)主要影响因素 催化剂 常用的催化剂为 AlCl3、 BF3、 SnCl4、 ZnCl2 等 Lewis 酸以及液体 HF、 多聚磷酸、 H2SO4、 H3BO3 等质子酸。 被酰化物结构 当芳环上含有给电子基时,反应容易进行。因酰基的立体位阻比较大,所以酰基主要进 入给电子基的对位,对位被占,才进入邻位。 溶剂 选择溶剂时,要注意溶剂对催化剂活性及酰基引入的位置也有影响: ? ? ? 用过量的低沸点芳烃作溶剂(回收) 用过量的酰化剂作溶剂 另外加入适当的溶剂 (反应组分均不是液体时) (3)酰化剂及其应用 ①酸酐酰化剂 常用的酸酐多数为二元酸酐,如丁二酸酐、顺丁烯二酸酐、邻苯二甲酸酐及 它们的衍生物。如苯与丁二酸酐反应最后可制得奈满酮。 O O C CH2CH2COOH O O AlCl3 ,1.5h O Zn Hg (CH2)3COOH PPA ②酰卤酰化剂 酰卤中最常用的是酰氯 COPh 2 COCl AlCl3 2HCl COPh ③羧酸酰化剂 羧酸可以直接作酰化剂,且当羧酸的烃基中有芳基取代时,可以进行分子 内酰化得芳酮衍生物。 其反应难易与形成环的大小有关,一般由易到难的顺序是:六元环五元环七元环。 O C COOH 98%H2SO4 130~140 O (98%) O 2.Hoesch 反应 ★(1)概念:腈类化合物与氯化氢在 Lewis 酸 ZnCl2 催化下,与含羟基或烷氧基的芳烃进 行反应, 可生成相应的酮亚胺, 再经水解得含羟基或烷氧基的芳香酮——是合成酚或酚醚类 芳酮的一个重要方法。 (2)反应过程 HO OH R C N HCl OH [ R C NH R C NH]Cl OH C NH2 Cl HO H2O NH4Cl COR HO ★(3)应用:适用于由间苯二酚、间苯三酚、酚醚以及某些杂环。腈化物中的 R 可以是芳 基、烷基、卤代烃基,其中以卤代烃基腈活性最强,可用于烷基苯、卤苯等活性低的芳环的 酰化。 催化剂一般用无水氯化锌,有时也用三氯化铝、三氯化铁等。 溶剂以无水最好,冰醋酸、氯仿-、丙酮、氯苯等也可使用。反应在低温下进 行。 OH CH3CN HCl HO OH ZnCl2 /Et2O 0 OH CH3 C NH HCl H2O OH 100 OH CH3 C O OH (85%) HO HO NH2 ClCH2CN HCl/H2O NH2 BCl3/AlCl3 Cl Cl C CH2Cl O (66%) 3.Gattermann 及 Gattermann-Koch 反应(了解) (1)Gattermann 反应 ArH HCN HCl ZnCl2 ArCH NH HCl H2O ArCHO 改用无水 Zn(CN)2 和 HCl 来代替氰化氢和氯化氢,可用于烷基苯、酚、酚醚及某些杂 环如吡咯、吲哚等的甲酰化。 (2)Gattermann-Koch 反应 用 AlCl3 和氯化亚酮为催化剂, 在芳烃中通入一氧化碳和氯化氢, 使芳烃上引入甲酰基。 CO HCl CuCl/AlCl3 CHO 该反应主要用于烷基苯、烷基联苯等具有推电子烷基的芳醛的合成(工业制法) 。 4.Vilsmeier 反应 取代的甲酰胺在三氯氧磷作用下,在芳环上引入甲酰基的反应 (1)应用:用于活泼的芳环及某些多π 电子的芳杂环 (CH3)2N DMF/POCl3 H2O (CH3)2N CHO (2)催化剂 POCl3 及 COCl2、ZnCl2、SOCl2、Ac2O、(COCl)2 等。氮取代甲酰胺可以是 单取代或双取代烷基、芳烃基衍生物、N-甲基甲酰基苯胺、N-甲酰基哌啶等。 O (CH3)2N C N R ( R,R为H或烷基) R COR POCl3 N R (3)改进的 Vilsmeier 反应 可制备某些芳酮和杂环芳酮类。 二、活性亚甲基化合物α -位 C-酰化 X CH2 Y B X CH Y RCOCl O X R C CH Y (1)反应条件 常用强碱(如 NaOR、NaH、NaNH2 等)作催化剂,可用镁在乙醇中(加 少 量 的 CCl4 为 活 化 剂 ) 与 活 性 亚 甲 基 化 合 物 反 应 , 生 成 乙 氧 基 镁 盐 [EtOMg+C — H(COOEt)2],再与酰化剂反应。 常用酰氯与酸酐为酰化试剂,羧酸、酰基咪唑等也有应用。 (2)应用 制备β -二酮、β -酮酸酯、结构特殊的酮等类化合物 CH3COCH2COOEt Na/Et2O CH3COCHCOOEt PhCOCl CH3COCHCOOEt COPh CH3COCH2COPh CO2 EtOH H2O CH3COCHCOOEt COPh ★三、应用实例 对氯苯甲酰苯甲酸的制备 反应过程 O C C O NH4Cl/H2O 42 PhCOCH2COOC2H5 (68~71%) O AlCl3 C COOH Cl O Cl 操作过程 1. 付—克酰化反应 (1)向反应器中迅速加入氯苯和无水三氯化铝, (2) 开动搅拌, 油浴加热至 70oC, 再缓慢加入邻苯二甲酸酐 , 加料温度控制在 75~80oC ③ 之间 , (3)加完后,继续在此温度下反应 2.5 小时,得透明红棕色粘稠液体,停止反应,自 然冷却。 2. 提取与精制 (1)酸化 (2)碱化 (3)酸化结晶 ★注意事项 ①反应中有氯化氢气体逸出,需在球形冷凝器顶端连接气体吸收装置 ②邻苯二甲酸酐质量对收率影响较大,应采用熔点为 130.5~131.5oC 的原料。 ③邻苯二甲酸酐加入速度应控制, 过快反应剧烈, 温度不易控制, 大量氯化氢气体逸出, 有冲料危险。 ④反应应控制在 75~80oC 之间,过低反应不完全,太高反应物容易分解, 影响产品质 ④ 量和收率。 ⑤酸化时酸度应控制在 pH3 以下,否则可能有氢氧化铝一起析出。 学习目标 ? ? ? 掌握羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯酰化剂的特点、适用范围、使用条件及其在酯化、中的 应用 掌握生产中操作及注意事项 了解新型酰化剂及其在医药科研、生产中的新技术与应用 第四节 一、羧酸法 1.基本原理 可逆平衡反应,反应式如下: 酯化反应 RCOOH ROH RCOOR H2O ①提高反应物活性,设法提高平衡常数;②打破平衡。 ★2.影响因素 (1)醇和羧酸结构 电性因素、位阻因素。 醇:伯醇〉仲醇〉叔醇〉苄醇、烯丙醇〉酚 羧酸:脂肪族羧酸〉芳酸。 脂肪酸:甲酸活性高,侧链越多,反应越困难。 芳酸: 羧基的邻位连有给电子基活性降低; 羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大。 O2N COOH HOCH2CH2NEt2 / Xyl 137~145 O2N COOCH2CH2NEt2 (97.6%) (2)配料比 及操作特点 增大反应物(醇或酸)的配比,同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去。 除去水的方法: ①加脱水剂,如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝。 ②蒸馏除水,如直接加热、导入热的惰性气体、减压蒸馏等。 OH OCO(CH2)3CH3 CH3(CH2)3COOH 170~180 (77%) HO HO ③ 共沸脱水 对溶剂的要求: a 共沸点应低于 100℃ ; b 共沸物中含水量尽可能高; c 溶剂和水的溶解度应尽可能小。常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等。 优点:产品纯度好、收率高,不用回收催化剂。 C6H5 CH3 N COOH 1) C2H5OH/PhH/ 2)HCl(gas) C6H5 CH3 N HCl COOC2H5 (3)温度与催化剂 ①质子酸 如浓硫酸、四氟硼酸、氯化氢气体、磷酸等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸。 NO2 COOH C2H5OH(过量)/conc.H2SO4 回流,1.5h HOCH2CH2NMe2/TsOH NO2 COOC2H5 Cl OCH2COOH Cl OCH2COOCH2CH2NMe2 HCl(gas) Cl OCH2COOCH2CH2NMe2 HCl ② 强酸型离子交换树脂 优点:反应速度快,反应条件温和,选择性好,收率高;产物后处理简单,无需中和及水洗; 树脂可循环使用,并可连续化生产;对设备无腐蚀,废水排放少等。 CH3COOH CH3OH R SO3H/CaSO4 10min CH3COOCH3 (94%) CH2OH CH3COOH ③脱水剂 R SO3H CH2OCOCH3 如 DCC,多用于酸、醇的价格较高,或具有敏感官能团的某些结构复杂的酯及酰胺等 化合物的合成。 CH3O N H CH2COOH CH3 (CH3)3COH DCC CH3O N H CH2COOC(CH3)3 CH3 ★3.选择 (吲哚美锌钠中间体) 性酰化 两种方法:一是采用基团保护;二是通过选择适当的酰化剂、催化剂、适宜的反应条件。 AcOH(过量) HO NH2 148 HO ( 13 ) NHAc H2O OH O COOCH3 90%HCOOH 65 ,3h OH O COOCH3 (91%) HO (17) HCOO 二、酯交换法 1.基本原理 RCOOR RCOOR RCOOR O R C OR ROH RCOOH RCOOR O RCOOR RCOOR ROH RCOOH RCOOR RCOOR O RO R C OR H OR R C OR RO 2.影响因素 (1)反应物 ① 亲核性:烷氧基(Rˊ ˊ O—)Rˊ O— ② 沸点: Rˊ O H 〉Rˊ ˊ OH EtOOC COOEt t BuOH / EtONa t BuOOC OOC COOBu t EtOH COO (2)催化剂 酸或碱 酸催化剂:硫酸、对甲苯磺酸、等质子酸,或 Lewis 酸 碱催化剂:醇钠或其他的醇盐,或胺类。 取决于醇的性质 O n C4H9NH COEt HOCH2CH2NEt2 EtONa, O n C4H9NH COCH2CH2NEt2 注意:① 无水条件;② 其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶,其他酸生成的酯类 产品不宜在乙酸中进行重结晶。 3.应用 反应条件温和, 适合于热敏性或反应活性较小的羧酸, 以及溶解度较小或结构复杂的醇 等化合物。 HO Ph2C OH Ph2C OH ( 19 ) N CH3 CH3 COOEt N CH3 CH3Br EtONa 60~80 , 45min Ph2C OH COO N CH3 COO Br (77%) 三、酸酐法 (RCO)2O ★1.影响因素 ROH( ArOH ) 酸或碱 RCOOR( RCOOAr ) RCOOH (1)催化剂 可用酸或碱催化以加速反应 酸:硫酸、氯化锌、三氟化硼、对甲苯磺酸等 碱:吡啶、三乙胺、喹啉、等胺类、无水乙酸钠。 选用哪种催化剂,要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件。 Me OH Me Ac2O/Et3N 回流 OAc (86%) OH C CH Ac2O/TsOH OAc C CH O 回流 O (20) (2)溶剂 反应比较平稳,可不用溶剂,或用与酸酐对应的羧酸为溶剂;若反应激烈,不 易控制,可加入惰性溶剂。常用苯、甲苯、硝基苯、石油醚等。 严格控制反应体系中的水分 2.应用 用于反应困难位阻大的醇以及酚羟基的酰化。 OH COOH Ac2O/conc.H2SO4 60~80 OAc COOH OH CH3 N CH3 1) (C2H5CO)2O /Py, 2) HCl(gas) OCOC2H5 CH3 (59%) HCl N CH3 OH O Ac2O/Py ,18h OAc O (81%) 混合酸酐的开发与利用: HOCH2(CHOH)4CH2OH D 甘露糖醇 CH2OAc C O OH NBA/dioxane H2O/HClO4 r.t.,1.5h AcOH (CF3CO)2O CH2OAc ( CHOAc)4 CH2OAc (80%) CH2OAc HO C O OH Br (80%~90%) O O ★四、生产实例 阿司匹林的生产 反应过程 OH COOH 操作过程 + (CH3CO)2O H2SO4 OCOCH3 COOH + CH3COOH 在干燥的反应器中,依次加入水杨、醋酐,开动搅拌,加浓硫酸 打开冷却水,逐渐加热到 70℃, 在 70-75℃反应半小时 取样测定 反应完成后,将反应液倾入冷水中 继续缓缓搅拌,直至乙酰水杨酸全部析出 抽滤,用水洗涤、压干,即得粗品 ★反应条件及影响因素 酰化反应严格无水 温度控制 醋酐用量 ★工艺流程框图 蒸汽、水 醋酐 酰化 水杨酸 冷冻盐水 水 结晶 离心脱水 气流干燥 母液 阿司匹林 ★工艺流程图 包装 过筛 旋风分离 冷却水 冷凝器 醋酐、水杨酸 接真空 水蒸汽 酰 化 釜 冷却水 水 结 晶 釜 冷冻盐水 气 流 干 燥 器 旋 风 分 离 器 过 筛 机 旋 风 分 离 器 母液泵 离心机 母液贮槽 成品 学习目标 ? ? ? 通过对典型药物的生产过程的分析,熟悉药品生产的一般过程。 掌握分析、解决问题的思路与方法。 熟悉酰化技术在药物合成中的地位。 酰化技术典型案例分析 案例一 反应过程 阿司匹林的生产 OH COOH 工艺流程框图 + (CH3CO)2O H2SO4 OCOCH3 COOH + CH3COOH 蒸汽、水 醋酐 酰化 水杨酸 冷冻盐水 水 结晶 离心脱水 气流干燥 母液 阿司匹林 工艺流程图 包装 过筛 旋风分离 冷却水 冷凝器 醋酐、水杨酸 接真空 水蒸汽 酰 化 釜 冷却水 水 结 晶 釜 冷冻盐水 气 流 干 燥 器 旋 风 分 离 器 过 筛 机 旋 风 分 离 器 母液泵 离心机 母液贮槽 成品 ★分析: 1.阿司匹林的生产应用的是哪种酰化技术?反应时能否用其他的酰化剂?为什么? 2.阿司匹林制备反应会发生哪些副反应?产生哪些副产物? 3.阿司匹林制备反应可采用什么方法检测反应终点? 4.本实验所用的仪器、量具为何干燥无水? 5.根据工艺流程简要描述阿司匹林的生产过程。 6.比较结晶釜和酰化釜的异同。 7.母液循环有何意义? 8.结晶釜上的“接线.冷冻盐水和冷却水有何区别?若所需温度更低,可选哪种冷却介质? 10.通过旋风分离器的产品为何要过筛? 11.结晶釜和酰化釜分别可选择什么样的搅拌器? 案例二 反应过程 头孢氨苄的生产 操作过程 (1)酯化、氧化 将丙酮、吡啶、三氯乙醇吸入反应罐,加入青霉素 G 钾盐,搅拌, 控制内温 10℃,滴加三氯氧磷,加毕后反应 1h,酯化结束。 反应液转入氧化罐,冷却至内温 0℃,滴加过氧乙酸与双氧水混合液,反应温度应不超 过 20℃,加毕反应 2h。加水,继续搅拌 30min,静置、过滤、洗涤、干燥,得 S-氧化物。 收率为 80%。 配料比 青霉素 G 钾盐: 三氯乙醇: 三氯氧磷: 吡啶: 过氧乙酸=1.0: 1.34: 1.9: 8.1: 2.6(重量比) (2)重排、扩环、氯化、醚化、水解、成盐 将乙酸丁酯吸入反应罐,加入 S-氧化物、 磷酸、吡啶,搅拌回流 3h,以薄层层析观察,无明显 S-氧化物点存在即表示反应结束。减 压回收部分乙酸丁酯,再经浓缩,得浓缩液。冷却,析出黄色结晶,过滤、洗涤、干燥,熔 点 125-127℃的经晶即为重排物。 将重排物及二氯乙烷加入反应罐,搅拌使全溶,冷至内温-10℃,加入吡啶及五氯化磷, 温度不超过-2℃。加毕后在-5℃反应 2h,再降温至-15℃,缓缓加入甲醇进行醚化,加毕, 在-10℃反应 1.5h。然后加水,于室温水解 30min,以 1mol/L NaOH 中和至 PH 为 6.5-7.0, 静置,分取有机层,浓缩至一定量,加入对甲苯磺酸(PTS) ,即得淡黄色结晶,冷却、过滤、 洗涤、干燥,得 7-ADCA 酯 PTS 盐。收率为 65%-70%(以 S-氧化物计) 。 配料比 S-氧化物:乙酸丁酯:磷酸:吡啶=1.0:14.0:0.025:0.0184(重量比) 重排物:五氯化磷:甲醇:对甲苯磺酸=1:2.226:57.5:1.345(重量比) (3) 酰化 将 7-ADCA 酯 PTS 盐加入二氯乙烷中, 加入碳酸氢钠饱和液使 7-ADCA 酯游 离。 分取有机层入反应罐, 冷至内温 0℃, 加入 NaHCO3 和苯甘氨酰氯盐酸盐, 于 0℃反应 1h, 15-20℃反应 2h,反应过程中使 PH 为 5.5-6.0。反应结束过滤,有机层经薄膜浓缩后加入乙 醚,析出酰化物,过滤、洗涤、干燥即得头孢酯酰化物。收率为 60%。 配料比 9(重量比) (4)水解 将酰化物、甲酸加入反应罐使全溶,加入锌粉温度不超过 50℃,加毕于 7-ADCA 酯 PTS 盐:NaHCO3:苯甘氨酰氯盐酸盐::二氯乙烷=1:1:1:4: 50℃反应 30min。冷至室温,过滤除去锌泥,洗涤,合并滤、洗液,浓缩、加水,用氨水调 节 PH 为 3-3.5,加入乙腈即有结晶析出,再用乙醇精制一次,即得头孢氯苄。 分析: 1.从上述生产过程中找出有关酰化技术的操作过程,并说出在酰化操作中的注意事项。 2.根据工艺过程画出生产流程图和流程框图。 3.从生产操作及工艺的角度分析,制备 7-ADCA 酯 PTS 中间体的目的。 4.本工艺中第一步酯化(O-酰化)用的酰化剂是什么?酯化的目的有哪些?其中吡啶的作用是 什么? 5.N-酰化中所用酰化剂是什么?其特点有哪些? 6.指出本工艺中需要改进的地方,提出改进思路。 7.实际生产过程中,为何原料配比与理论不一致? 8.本生产过程是以青霉素为原料,请以其他物质为原料,设计头孢氨苄的生产路线,并简要说 明所设计中的注意事项。



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